Home > Nieuws en Agenda > Nieuwsarchief > Nieuwe kansen voor het ontwerpen van medicijnen tegen diabetes
Nieuwsarchief
18-05-2017

Nieuwe kansen voor het ontwerpen van medicijnen tegen diabetes

Nieuwe wetenschappelijke inzichten bieden nieuwe kansen voor het ontwerpen van geneesmiddelen tegen diabetes. VU-farmacochemicus Chris de Graaf is co-auteur van twee papers hierover, beiden verschenen op 17 mei in Nature.

De Graaf (Medicinal Chemistry/ AIMMS) maakt deel uit van een internationaal onderzoeksteam met wetenschappers uit China, Amerika en Denemarken. Het team toont nieuwe structurele inzichten in eiwitten die betrokken zijn bij diabetes: glucagon receptor (GCGR) en glucagon-like peptide receptor (GLP-1R) die tegenovergestelde rollen spelen in de insuline- en glucose-homeostase door interacties met glucagon en GLP-1 hormonen.

Extracellulaire en intracellulaire receptor-bindingsplaatsen
De Nature-publicatie ‘Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor’ gaat over de eerste structuur van de volledige (full-length) receptor, bestaande uit zowel het extracellulaire domein (de belangrijkste bindingsplaats van het hormoon) en het transmembrane domein (die door interactie met het uiteinde van het hormoon in een actieve conformatie wordt gehouden voor G-eiwitkoppeling aan de intracellulaire zijde van het celmembraan).

De structuur toont hoe de inactieve conformatie van de receptor kan worden gestabiliseerd door interacties met een monoclonair antilichaam-eiwit met het extracellulaire domein en een klein molecuul aan de bindingsholte tussen de intracellulaire kant van de receptor en het celmembraan.

Vergelijking met het eerdere glucagon-gebonden GCGR-model laat voor het eerst de verrassend grote verschillen tussen actieve/hormoongebonden en inactieve/antilichaamgebonden receptor-conformaties zien en deze kennis kan worden gebruikt om nieuwe, effectieve biological drugs te ontwikkelen tegen diabetes.

Remmende en activerende medicijn-binding
De andere Nature-publicatie, getiteld ‘Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators’, gaat over nieuwe structurele inzichten in de verschillende manieren waarop je de activiteit GCGR en GLP-1R zou kunnen blokkeren en stimuleren met kleine moleculen die op verschillende bindingsholtes tussen de intracellulaire kant van de receptor en het celmembraan binden.

Deze verrassende nieuwe inzichten in de verschillende, maar naburige bindingsholtes bieden nieuwe kansen voor het ontwerpen van geneesmiddel-moleculen die de inactieve conformatie van GCGR stabiliseren, waardoor glucoseconcentraties in het bloed omlaag worden gebracht. Én ook voor geneesmiddel-moleculen die de actieve conformatie van GLP-1R stabiliseren: insuline-afgifte-stimulerend waardoor glucoseconcentraties in het bloed omlaag worden gebracht en behoefte aan voedsel-opname wordt geremd.

© Copyright Vrije Universiteit Amsterdam

spamfuik@vu.nl